Introducción

La inmunoterapia (IT) con alérgenos por vía oral, nasal o bronquial ha motivado gran interés en los últimos años, especialmente porque se la considera más segura que la IT inyectable. Además, se asocia con mayor adhesión del paciente al tratamiento. La IT por vía sublingual es particularmente interesante en este contexto. En la actualidad se dispone de un extracto alergénico para la IT específica producido en Praga que puede utilizarse indistintamente por vía sublingual o supralingual, dejando las gotas por debajo o por encima de la lengua, respectivamente, antes de tragarlas.

En este trabajo, los autores compararon la eficacia y la seguridad de esta vacuna administrada por vía sublingual o supralingual en niños y adultos con alergia a gramíneas. El parámetro principal de evaluación consistió en el puntaje sintomático. Los criterios secundarios de análisis incluyeron los niveles séricos de IgG e IgE contra el polen de Dactylis glomerata y los resultados de las pruebas cutáneas. Los autores señalan que se eligió este extracto porque la alergia a pólenes de gramíneas es una de las más frecuentes en la República Checa (presente en el 70% al 90% de los pacientes con alergia).

Materiales y métodos

Se reclutaron 74 pacientes; 71 de ellos (41 hombres y 30 mujeres de 19.5 años en promedio) completaron la investigación. Todos los participantes referían síntomas de rinitis o conjuntivitis estacional, sin asma. Debían tener síntomas de por lo menos 2 años de duración y no debían haber recibido tratamiento con IT en los últimos 5 años como mínimo.

La historia clínica, las pruebas cutáneas frente a una combinación de pólenes de gramíneas y frente a D. glomerata y la presencia de IgE específica en el suero permitieron establecer el diagnóstico. Se excluyeron los individuos que presentaron sensibilización cutánea a otros alérgenos estacionales de la misma época. Tampoco se incluyeron los pacientes con alguna enfermedad inmunológica sistémica o con trastornos metabólicos, con alteraciones anatómicas importantes de las vías aéreas superiores, dermatitis atópica grave, tratamiento crónico con corticoides o con beta bloqueantes o con inflamación recurrente o crónica de la mucosa oral.

El extracto alergénico estandarizado utilizado en la investigación incluyó una mezcla de 6 especies de pólenes de gramíneas: Arrhenatherum elatius, D. glomerata, especies de Festuca, de Lollium, Phleum pratense y Secale cereale. La dosis máxima (10 gotas de una solución de 10 000 JSK/ml –una unidad de calidad estándar–) tiene aproximadamente 1 265 µg del alérgeno mayor del Lollium –Lol p I–.

La concentración del extracto y la dosis se aumentaron gradualmente (1 a 10 gotas de cada una hasta llegar a la dosis máxima de 10 gotas de la solución con 10 000 JSK/ml); las gotas debían aplicarse debajo o encima de la lengua una vez por día. El tratamiento se inició en otoño; la terapia de mantenimiento incluyó 10 gotas de la solución con 10 000 JSK/ml tres veces por semana, durante un año. Los pacientes asignados a IT sublingual debían dejar las gotas 1 a 2 minutos antes de tragarlas, mientras que los sujetos que recibieron IT supralingual debían dejar las gotas sobre la lengua 1 a 2 minutos antes de tragarlas. Antes del inicio de la estación polínica (mayo de 2004), la dosis acumulada del extracto alergénico en cada paciente fue de más de 350 000 JSK. Hacia el final del estudio (septiembre de 2004), la dosis acumulada fue de 580 000 JSK, sin diferencias significativas entre los grupos.

Los pacientes pudieron utilizar levocabastina, cromoglicato, azelastina, budesonida, beclometasona, cetirizina, loratadina, prednisona o salbutamol a demanda.

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Se llevó a cabo en 9 centros y se prolongó durante un año. Los participantes fueron asignados a recibir IT activa sublingual o supralingual o placebo sublingual o supralingual. Durante la investigación, debían llenar una planilla diaria que permitió conocer la utilización de la medicación de rescate, los eventos adversos y el tratamiento concomitante. Los pacientes también refirieron la gravedad de los síntomas durante la estación polínica. Antes y después de completada la terapia, los participantes fueron sometidos a pruebas cutáneas con la combinación de gramíneas y con D. glomerata; en ese momento también se tomaron muestras de sangre.

El criterio principal de análisis fue el puntaje sintomático. Las variables secundarias de evaluación incluyeron la medicación de rescate, los resultados de las pruebas cutáneas y los niveles de IgE e IgG específicas.

Los pacientes llevaron un registro de los síntomas nasales (estornudos, rinorrea, prurito y obstrucción), conjuntivales (congestión, prurito, edema y lagrimeo) y bronquiales (tos, secreción mucosa, falta de aire y sibilancias). Cada síntoma se valoró en una escala de 4 puntos (0 = ausencia; 3 = síntomas graves que comprometieron las actividades normales del paciente y que obligaron a la utilización de medicación adicional).

Las pruebas cutáneas se realizaron con la combinación de pólenes en una concentración de 1 000 JSK/ml y con el extracto de D. glomerata en concentraciones de 10, 100, 1 000 y 10 000 JSK/ml; se incluyeron controles positivos y negativos. Se tuvo en cuenta el recuento de pólenes de gramíneas en el aire, durante la estación polínica, desde mayo hasta agosto.

En las comparaciones entre los grupos se aplicó la prueba de la U de Mann Whitney y para las comparaciones intragrupales, la prueba de Wilcoxon. Todas las pruebas fueron de dos colas; el nivel de significación fue de 0.05.

Resultados

Los puntajes sintomáticos y la cantidad de medicación diaria en los cuatro grupos (dos de tratamiento activo y dos de control) coincidieron con el pico de recuento de pólenes en el aire. Se registraron diferencias importantes en estos parámetros entre los grupos asignados a IT y los que recibieron placebo, a favor de los primeros. El puntaje sintomático se redujo en un 38% en los pacientes tratados con IT supralingual y en un 67% en los que recibieron IT sublingual, en relación con los grupos placebos correspondientes. La comparación entre los grupos de tratamiento activo reveló un mayor alivio sintomático en los pacientes que recibieron IT sublingual respecto de los tratados con IT supralingual; en términos de los síntomas nasales, la diferencia entre los grupos fue significativa (p = 0.0258).

Respecto del grupo placebo, el uso de medicación descendió en un 67% en los sujetos tratados con IT sublingual (p = 0.036) y en un 38.5% en los pacientes que recibieron IT supralingual (p = 0.1323, diferencia no significativa).

El diámetro promedio de la roncha en las pruebas cutáneas no difirió entre los grupos, al inicio o al finalizar el tratamiento. Se detectó un descenso en el tamaño en los cuatro grupos. En el grupo de IT sublingual, la modificación del tamaño de la roncha frente a D. glomerata y a la combinación de pólenes, al final del estudio, no fue significativa. En cambio, en el grupo de IT supralingual, se encontró una diferencia importante en el tamaño de la roncha, antes y después del tratamiento (p = 0.01). Los resultados de las pruebas cutáneas no se correlacionaron con los puntajes sintomáticos ni con la utilización de medicación.

En ninguno de los grupos se observó un incremento importante de la concentración de IgE total al año de tratamiento. No se encontraron variaciones sustanciales en la IgE específica frente a D. glomerata entre los grupos de tratamiento activo y de control, antes o después de la terapéutica. Se comprobó un aumento significativo (p = 0.02) en la concentración de la IgG específica para D. glomerata en el grupo de IT sublingual, en comparación con el correspondiente al grupo placebo, al año de tratamiento. También se observó un aumento de la IgG específica en el 85% de los pacientes que recibieron IT sublingual.

No se produjeron efectos adversos graves. Se observaron 11 reacciones locales en 3 pacientes del grupo de IT sublingual y 22 eventos en 5 pacientes asignados a IT supralingual. En los dos grupos de placebo se observaron 5 eventos. Las manifestaciones locales incluyeron trastornos en el gusto, dificultad para tragar, edema de la lengua y de los labios, sensación de ardor en la boca o en los labios y prurito de la lengua, garganta o boca.

Sólo un sujeto de los grupos de placebo presentó una reacción sistémica; este tipo de manifestación se produjo en 9 pacientes del grupo de IT supralingual y en 6 participantes asignados a IT sublingual. Dichas reacciones consistieron en rinitis, dolor o dificultad para respirar, tos, conjuntivitis, estornudos, prurito de oídos, dolor abdominal, cefalea, náuseas y fatiga.

El número de pacientes con al menos una reacción local fue semejante en los cuatro grupos; en cambio, la cantidad de sujetos con al menos una reacción sistémica fue significativamente mayor en los dos grupos de tratamiento activo, en comparación con los correspondientes grupos placebo (p = 0.027 para el grupo de IT sublingual y p = 0.0245 para el grupo de IT supralingual, respectivamente). La diferencia entre los dos grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa. En el grupo de IT sublingual se aplicaron 3 392 dosis con 0.32% de reacciones locales y 1% de reacciones sistémicas, mientras que en grupo de IT supralingual se aplicaron 3 856 dosis en total, con un 0.57% de reacciones locales y un 0.86% de reacciones sistémicas.

Discusión

En este estudio multicéntrico se comparó la eficacia y la seguridad de una vacuna con un extracto alergénico de 6 pólenes de gramíneas, por vía sublingual o supralingual. Las características de los pacientes que integraron los dos grupos de tratamiento activo y los dos de placebo fueron semejantes al inicio y al final del estudio.

Los resultados confirman la teoría de que el alérgeno que se aplica por vía oral localmente desencadena una reacción inmunológica en las mucosas. La absorción, sin embargo, parece ser mucho mayor cuando el alérgeno se coloca debajo de la lengua. A diferencia de los pacientes del grupo placebo, los sujetos tratados con IT sublingual presentaron una mejoría sintomática importante y reducción del uso de medicación. Respecto del grupo control, los pacientes asignados a IT supralingual sólo presentaron una mejoría significativa en los síntomas nasales. El porcentaje de incremento de la IgG específica frente a D. glomerata también fue mayor en los pacientes que recibieron IT sublingual (138.8% en comparación con un 74.1% en el grupo de IT supralingual y con un 63.1% y 7.9% en los respectivos grupos placebos). Los puntajes sintomáticos y la necesidad de medicación de rescate se redujeron en un 60% en el grupo de IT sublingual.

El incremento sustancial de la IgG específica confirmó que la IT sublingual se asocia con un efecto sobre el sistema inmunológico de las mucosas. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve y no motivaron tratamientos especiales. Los resultados del estudio confirman que las dos vías orales de IT son seguras y se asocian con mejoría sintomática, especialmente de la rinitis; la IT sublingual también parece mejorar los síntomas conjuntivales y los síntomas bronquiales, concluyen los autores.

Panzner P, Petrás M, Sýkora T, Lesná I

Double-blind, Placebo-controlled Evaluation of Grass Pollen Specific Immunotherapy with Oral Drops Administered Sublingually or Supralingually

Respiratory Medicine 102(9):1296-1304 Sep, 2008