Introducción

La rinitis alérgica intermitente o persistente, la conjuntivitis, la dermatitis atópica, la urticaria y el asma extrínseca son enfermedades alérgicas mediadas por la IgE. En contacto con el alérgeno, la IgE específica unida a los basófilos y a las células cebadas desencadena la liberación de múltiples mediadores inflamatorios, determinantes de la fase temprana de la reacción alérgica (por ejemplo, la histamina) y de la reacción tardía (entre ellas, interleuquina [IL]-3, IL-4 y factor de necrosis tumoral alfa). Estos mediadores participan en la infiltración celular en el tejido inflamado.

Por su frecuencia, las alergias representan un importante problema de salud.

Los antihistamínicos, administrados por vía oral, nasal o conjuntival, son cruciales en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Otros fármacos útiles incluyen los corticoides intranasales, los descongestivos, los anticolinérgicos y los antagonistas de los receptores de leucotrienos. En muchas ocasiones, los pacientes deben ser tratados con más de un fármaco.

La histamina tiene una participación central en la fisiopatología de las enfermedades alérgicas. Los receptores de histamina de tipo 1 consisten en 7 cadenas transmembrana acopladas a proteínas G que traducen las señales extracelulares en segundos mensajeros. Los antihistamínicos H1 (anti-H1) actúan como agonistas inversos, ya que estabilizan los receptores de la histamina en estado inactivado. Los anti-H1 de primera generación –si bien son muy eficaces– se asocian con numerosos efectos adversos. Por el contrario, los anti-H1 de segunda generación son muy eficaces y muy bien se tolerados. Los anti-H1 más nuevos (fexofenadina, desloratadina y levocetirizina) son metabolitos de la sustancia madre o enantiómeros creados con la finalidad de lograr una mayor eficacia y un efecto más prolongado. También son más seguros.

Levocetirizina

Es el isómero R de la cetirizina; se la administra en dosis de 5 mg una vez por día. En Europa, se utiliza en adultos y en niños de más de 2 años con rinitis alérgica y con urticaria crónica idiopática; en los EE.UU., su uso está aprobado para pacientes de más de 6 años. Diversos estudios controlados de buen diseño confirmaron la eficacia de la levocetirizina en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Se absorbe con rapidez, tiene una biodisponibilidad elevada y un efecto prolongado. Además, se asocia con riesgo muy bajo de interacciones con otros fármacos. No ejerce efectos adversos sobre la función cognitiva o psicomotora ni sobre el sistema cardiovascular.

Farmacología

Efectos antiinflamatorios de la levocetirizina

La mayoría de los anti-H1, además de bloquear los receptores de histamina, tienen efectos antiinflamatorios, entre ellos, la inhibición de la migración transendotelial de los eosinófilos inducida por la eotaxina y de la adhesión de los eosinófilos a la molécula de adhesión vascular (VCAM-1). Algunos estudios in vitro demostraron que la levocetirizina inhibe la producción de eotaxina por las células endoteliales y suprime la expresión de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) y de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad de clase I en los queratinocitos estimulados por el interferón gamma. También modula la liberación mediada por histamina del factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), y de quimioquinas.

La levocetirizina aumenta el índice de apoptosis de los eosinófilos y bloquea la expresión de la VCAM-1 inducida por histamina en los fibroblastos de pólipos humanos.

En conjunto, los resultados de numerosos estudios indican que la levocetirizina ejerce efectos antiinflamatorios significativos, similares a los descritos con la cetirizina. No obstante, aún se desconoce la importancia clínica de la acción antiinflamatoria. Un estudio comprobó que la levocetirizina –no así la desloratadina o el placebo– redujo en alto grado el número de eosinófilos y neutrófilos y la concentración de la IL-8 en el lavado nasal de los pacientes con rinitis alérgica estacional durante la época de polinización. En estos enfermos, mejoró en de manera notable los síntomas nasales y el flujo nasal.

En un estudio realizado en 2008 se comparó la eficacia de la levocetirizina y de la desloratadina en la inhibición de la reacción alérgica inducida por la exposición al alérgeno, en 18 pacientes con alergia (este modelo es muy interesante porque simula lo que ocurre en vivo). La respuesta observada obedece a la desgranulación de las células cebadas y a la liberación de numerosos mediadores vasoactivos y proinflamatorios, además de la histamina. En comparación con el placebo, los dos anti-H1 inhibieron significativamente la formación de la roncha; sin embargo, la levocetirizina fue más eficaz, el efecto apareció antes y fue más prolongado.

Según numerosos indicios, los anti-H1 también podrían ser útiles para el tratamiento del asma, en combinación con la terapia antiasmática específica. Se ha observado que el tratamiento con levocetirizina se asocia con mejoría de la hiperreactividad bronquial inducida por el AMP. Aunque se requieren más estudios para determinar el papel de la levocetirizina a largo plazo en los pacientes con asma, hay datos que avalan la teoría de la 'unidad de la vía aérea'; en este contexto, la levocetirizina parece ser un adyuvante importante.

Farmacodinamia

La levocetirizina es un fuerte anti-H1 que inhibe la reacción cutánea inducida por la histamina. En comparación con la cetirizina, la inhibición inducida por la levocetirizina a las 12 horas es mayor. En los estudios que compararon la eficacia de la levocetirizina y de la desloratadina, todas las dosis de levocetirizina (1.25, 2.5 o 5 mg) inhibieron la reacción cutánea, mientras que este efecto sólo se observó con la dosis más alta de desloratadina (10 mg).

Otra investigación que valoró el flujo sanguíneo cutáneo mediante Doppler mostró que la inhibición de la reacción desencadenada por la histamina es mayor que con la levocetirizina; en orden decreciente siguieron la cetirizina, la fexofenadina en dosis de 180 mg, la fexofenadina en dosis de 120 mg, la desloratadina y la loratadina.

Farmacocinética

La levocetirizina tiene escaso metabolismo hepático; su vida media es de 7.8 horas. Se elimina principalmente por el riñón y, en un porcentaje más bajo, por las heces. Tiene una biodisponibilidad elevada; el 77% del fármaco administrado por vía oral se elimina sin cambios con la orina. En los niños de 6 a 11 años, la eliminación es más rápida que la observada en los adultos, en los que la vida media es de alrededor de 6 horas.

Eficacia clínica

Rinitis

La rinitis alérgica es un problema sanitario mundial importante, sobre todo en los países emergentes y desarrollados, en los cuales se estima una prevalencia del 10% al 30% en los adultos y de alrededor del 40% en los niños. No obstante, es posible que estas cifras estén subestimadas. Los estornudos, el prurito nasal, la congestión y la rinorrea son los principales síntomas. Si bien no es una enfermedad grave, ocasiona un deterioro sustancial de la calidad de vida.

Numerosos estudios demostraron que la levocetirizina es útil en el tratamiento de la rinitis alérgica. Un trabajo realizado en 2005, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, demostró que mejora los síntomas nasales y el flujo aéreo nasal en los pacientes con rinitis alérgica persistente; además, el bloqueo nasal mejoró en forma considerable.

Otra investigación multicéntrica, de adecuado diseño, valoró el efecto de la levocetirizina sobre los síntomas de la rinitis (rinorrea, estornudos, congestión nasal, y prurito nasal y ocular) y sobre la calidad de vida en 551 sujetos con rinitis alérgica persistente. En el transcurso de los 6 meses del estudio, se observó una mejoría significativa de los síntomas y de la calidad de vida; también se constató un beneficio importante en la relación costo-eficacia.

En un trabajo comparativo, la levocetirizina y la desloratadina ejercieron una eficacia similar sobre los síntomas nasales; sin embargo, el efecto de la levocetirizina fue más rápido.

Un metanálisis demostró el efecto rápido y sostenido de la levocetirizina sobre la obstrucción nasal, una acción muy interesante, ya que casi ninguno de los actuales anti-H1 modifica este síntoma.

Se considera que, en la congestión nasal, la histamina no ejerce un papel preponderante; en cambio, otros mediadores derivados de las células cebadas, entre ellos, la prostaglandina D2 y los leucotrienos, serían importantes en este sentido. El beneficio posiblemente esté relacionado con los efectos antiinflamatorios de la levocetirizina, ya mencionados.

Urticaria crónica

Todavía se desconocen los mecanismos patogénicos que participan en la urticaria crónica; sin embargo, el tratamiento con anti-H1 es eficaz en la mayoría de los casos. En un estudio, una única dosis diaria de 5 mg de levocetirizina se asoció con un alivio rápido e importante del prurito. El doble de los pacientes asignados a levocetirizina, en comparación con los que recibieron placebo, manifestaron que el tratamiento les había mejorado mucho los síntomas y la calidad de vida.

Los resultados en conjunto señalan que la levocetirizina tiene la misma eficacia que la cetirizina; en cambio, su perfil de seguridad parece ser más favorable.

Un estudio realizado en 2006, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 106 pacientes con urticaria crónica idiopática, confirmó que el tratamiento con levocetirizina es muy eficaz; la calidad de vida también mejoró significativamente en los pacientes tratados con levocetirizina respecto de los que recibieron placebo.

Una investigación mostró que, además de la mejoría sintomática, la levocetirizina se asoció con una reducción importante de los niveles de las selectinas P y E como consecuencia de la menor expresión endotelial de las moléculas de adhesión.

Estudios en niños

Pocos estudios evaluaron la eficacia y la seguridad de la levocetirizina en los niños. Un trabajo a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo evaluó el efecto de la levocetirizina en 177 niños con rinitis alérgica estacional. En comparación con el placebo, la levocetirizina se asoció con mejoría significativa de las manifestaciones clínicas, la congestión nasal y la calidad de vida. La incidencia de efectos adversos fue similar en el grupo de tratamiento activo y en el grupo que recibió placebo. Ningún niño asignado a la levocetirizina interrumpió en forma prematura la investigación por efectos adversos.

Otra investigación a doble ciego, aleatorizada y controlada con placebo, de 4 semanas de duración, evaluó 306 niños de 6 a 12 años con rinitis alérgica perenne. La secreción nasal, la congestión, el prurito y los estornudos mejoraron considerablemente en los pacientes que recibieron levocetirizina. La calidad de vida también mejoró en forma sustancial a juzgar por los resultados del Paediatric Rhinitis Quality of Life Questionnaire.

Un estudio aleatorizado efectuado en 2007, de 18 meses de duración, evaluó la eficacia de la levocetirizina respecto del placebo en niños de 12 a 24 meses con dermatitis atópica. La administración de 0.125 mg/kg de levocetirizina se acompañó de una reducción significativa de los episodios y los síntomas de urticaria, habituales en estos pacientes. Los autores de la investigación concluyeron que la levocetirizina es una alternativa segura y eficaz para el tratamiento de la urticaria en los niños pequeños con dermatitis atópica.

Seguridad

Efectos sobre el sistema nervioso central

En algunos pacientes, la cetirizina se asocia con sedación. Un estudio evaluó la atención en el manejo de automóviles en 48 voluntarios sanos tratados con levocetirizina (5 mg), con difenhidramina (50 mg) o con placebo. La capacidad para mantener el vehículo en dirección, sin desviación lateral, no estuvo afectada después de la administración de levocetirizina, pero sí en los sujetos que recibieron difenhidramina.

Otro estudio que aplicó parámetros objetivos de medición –el Sternberg Memory Scanning Test y la prueba de aprendizaje de palabras, entre otros– mostró que el tratamiento con 5 mg de levocetirizina no afectó la atención ni la memoria, lo que sí sucedió, en cambio, con la difenhidramina. En comparación con el placebo, la levocetirizina no tuvo efectos perjudiciales sobre las funciones cognitiva y psicométrica.

La información en conjunto sugiere que la levocetirizina se asocia con un buen perfil de toxicidad neurológica, si bien en algunos trabajos clínicos los pacientes refirieron somnolencia.

Efectos cardiotóxicos

Los efectos cardiotóxicos son un aspecto importante para considerar en el contexto del tratamiento con anti-H1 metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450. Sin embargo, un estudio de 2007 no halló ningún efecto de la levocetirizina, en dosis terapéuticas y muy superiores (5 mg y 30 mg, respectivamente) sobre la repolarización cardíaca.

Estudios en niños

Un análisis de seguridad del año 2007, con datos obtenidos en el Early Prevention of Asthma in Atopic Children Study, que abarcó 510 pacientes con dermatitis atópica de 12 a 24 meses, no mostró efectos adversos significativos después del tratamiento durante 18 meses con 0.125 mg/kg de levocetirizina, dos veces por día. Esta investigación de buen diseño confirmó el excelente perfil de la levocetirizina en el tratamiento prolongado de las alergias en los niños.

Conclusiones

La levocetirizina tiene propiedades farmacológicas y farmacodinámicas muy favorables; es segura y muy eficaz para el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria crónica en niños y en adultos. Además del fuerte efecto antihistamínico, tanto in vivo como in vitro, la levocetirizina y otros anti-H1 ejercen efectos antiinflamatorios.

El tratamiento prolongado con levocetirizina se asocia con una mejoría significativa de los síntomas y de la calidad de vida en los pacientes con rinitis alérgica persistente.

Según el autor, la información en conjunto confirma la eficacia de la levocetirizina para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, así como su excelente perfil de seguridad en personas de todas las edades. La administración de 5 mg se asocia con un efecto semejante al que se logra con 10 mg de la sustancia madre, la cetirizina. El alivio de la congestión nasal tal vez sea una de sus acciones más interesantes. Este síntoma no suele responder a los anti-H1 y los médicos suelen considerar que todos los anti-H1 tienen la misma eficacia.

Walsh GM

A Review of the Role of Levocetirizine as an Effective Therapy for Allergic Disease

Expert Opinion on Pharmacotherapy

April 2008, Vol. 9, No. 5, Pages 859-867 , DOI 10.1517/14656566.9.5.859