Obesidad, Tejido Adiposo e Inflamación

Hasta hace no mucho tiempo, el tejido adiposo se consideraba un tejido inerte principalmente dedicado a almacenar energía, actualmente está emergiendo como un participante activo en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo inmunidad e inflamación. El estado de obesidad se caracteriza por lo que es llamada inflamación sistémica de bajo grado. Marcadores inflamatorios como proteína C reactiva (CRP) e IL-6, están incrementados en individuos obesos comparados con sujetos delgados, aunque no al grado observado en condiciones inflamatorias clásicas.

Interacción entre Adipocitos y Células Inmune-Inflamatorias

El tejido adiposo puede ser dividido en 2 tipos: Tejido adiposo blanco (TAB) y tejido adiposo café (TAC). El TAB representa la gran mayoría en el cuerpo y es el sitio de reserva de energía, mientras que la función del TAC es la termogénesis antienfriamiento. EL TAB está compuesto por muchos tipos celulares, adipocitos principalmente, así como células que están incluidas en la fracción estromavascular, de las cuales aproximadamente 10% son macrófagos CD14+CD31+. El número de macrófagos presentes en el TAB se correlaciona con el tamaño de adipocitos y tejido adiposo. La proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1), la cual es expresada por adipocitos y correlaciona con el grado de adiposidad, puede contribuir al reclutamiento de monocitos al TAB. Estos macrófagos parecen tener un fenotipo activado, tanto morfológicamente (de células gigantes) como funcional, ya que producen la mayor cantidad de TNFa y el 50% de la IL-6 de TAB.

Interacción entre Tejido Adiposo y Linfocitos

Los linfocitos no son constituyentes del TAB. Existe una gran proximidad física entre los linfocitos y TAB, especialmente en nódulos linfáticos que generalmente son rodeados por tejido adiposo pericapsular. En los ratones la inmunización contra Helicobacter felis está asociada a la sobrerregulacion de adipocinas, así como la presencia de linfocitos en TAB que rodea al estómago.

Adipocinas

El tejido adiposo secreta varios factores, de los cuales, solo leptina y adiponectina (y posiblemente resistina, adipsina y visfatina) son principalmente producidos por adipocitos y pueden ser clasificadas como adipocinas.

Leptina. Es una proteína de 16 Kd codificada por gen od. Principalmente producida por adipocitos, y sus niveles circulantes se correlacionan directamente con la masa de tejido adiposo. Su principal función es el control del apetito, las mutaciones de sus genes reguladores o de sus receptores condicionan a obesidad masiva.

Papel Inmunológico: Protege linfocitos T de apoptosis y regula la proliferación y activación de linfocitos T. Influencia la producción de citocinas de linfocitos T, desviando el fenotipo hacia una respuesta TH1. La producción de citocinas por células T se suprime en niños con deficiencia de leptina y se restaura tras la administración de leptina. También influencia la activación de monocitos, la fagocitosis y la producción de citocinas. En células endoteliales induce estrés oxidativo y la sobrerregulación de moléculas de adhesión. La deficiencia de leptina se asocia con reducción de inflamación en modelos de enfermedad autoinmune, pero también con incremento en la susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales. El consenso es que la leptina tiene un rol proinflamatorio que al mismo tiempo protege contra infecciones

Adiponectina. La adiponectina es una adipocina que circula a grandes niveles. Es mejor conocida por su rol en la regulación de la sensibilidad a la insulina. La molécula está formada por un dominio globular y uno colágeno, forma trímeros y polímeros, presentes en la circulación. El dominio globular presenta una semejanza estructural con TNFa. Los niveles séricos de adiponectina no se elevan con la obesidad, como lo hacen los niveles de leptina. Tiende a reducirse sus niveles en sujetos obesos e incrementar en anorexia nervosa. Sus niveles están significativamente disminuidos en pacientes con DM II. El mecanismo por el cual los niveles bajos de adiponectina están asociados a la resistencia a la insulina no es claro. TNFa que suele estar incrementado en TAB de sujetos obesos, puede regular a la baja la producción de adiponectina. La adiponectina reduce la producción y actividad de TNFa. Las actividades antiinflamatorias se extienden a la inhibición de la producción de IL-6, acompañado de la inducción de citocinas antiinflamatorias IL-10 y antagonista del receptor de IL-1. Reduce la inducción de moléculas de adhesión endotelial ICAM-1 y molécula 1 de adhesión de células vasculares tanto de TNFa o resistina. La sobreexpresión de adiponectina en ratones deficientes de apolipoproteína E, suprime ateroesclerosis, en parte al disminuir las moléculas de adhesión. La adiponectina parece actuar como una molécula antiinflamatoria

Resistina, Adipsina y Visfatina

Resistina. Recibe su nombre de la observación inicial de inducir resistencia a insulina. Pertenece a la familia de moléculas parecidas a resistinas conocidas como “encontradas en la zona inflamatoria” (EZI), la primer molécula fue descubierta en liquido de lavado alveolar de ratones con inflamación alérgica pulmonar. Existen cuatro miembros de la familia que conservan un patrón de 11 cisteinas en el en el extremo C. Principalmente expresada en adipositos. Estimulación de macrófagos in vitro con endotoxinas o citoquinas proinflamatorias lleva a un marcado incremento en la producción de resistina. Parece actuar como un mediador crítico de la resistencia a la insulina asociado con sepsis y posiblemente otras condiciones inflamatorias. Regula la sobre expresión de MCP-1, así como molécula 1 de adhesión de células vasculares e ICAM-1 en células endoteliales. La sobreregulación de moléculas de adhesión por resistina son antagonizados por adiponectina

Adipsina. Corresponde al factor D del complemento. Junto con otros componentes del complemento se expresa principalmente por adipocitos y monocitos-macrófagos. Puede incrementarse o en sujetos obesos

Visfatina. Producida y secretada por TAB. Se une y activa al receptor de insulina, con efectos insulinomiméticos. Es idéntica al factor de crecimiento de colonias de células pre-B, el cual está incrementado en líquido broncoalveolar en modelos animales con daño pulmonar agudo. La disminución en la transcripción de visfastina incrementa notablemente el riesgo de desarrollar daño pulmonar agudo en pacientes sépticos.

Citocinas liberadas por Tejido Adiposo

IL-6 e TNFa se encuentran consistentemente elevadas en suero y TAB en sujetos obesos. TAB contribuye con 30% de IL-6 circulante, siendo mayor en el TAB visceral respecto al subcutáneo. Tanto adipocitos como macrófagos contribuyen a la liberación de IL-6 por TAB, desconociéndose el estímulo inductor. El incremento de IL-6 probablemente sea responsable del incremento de proteínas de fase aguda como CRP observada en estos individuos. TNFa se encuentra incrementado en TAB de sujetos obesos. Caquectina, el nombre original del TNFa, tiene un incremento en la obesidad que parece paradójico; sin embargo, caquexia y obesidad son condiciones inflamatorias. TNFa puede provocar directamente resistencia a insulina induciendo fosforilación de serina en el receptor de insulina, lo que inhibe la señalización de la insulina. TNFa es considerado el probable mediador de la resistencia a la insulina en DM II asociado con incremento del tejido adiposo visceral; sin embargo, la neutralización de TNFa ha sido inefectiva en mejorar la sensibilidad a insulina y ,por el contrario, el riesgo de infecciones oportunistas se incrementa.

Otras citocinas expresadas en TAB: Antagonista del receptor de IL-1 derivado de TAB, así como, IL-18, IL-8, MCP-1, proteína 1 inflamatoria de macrófagos.

Correlación entre Adiposidad e Inmunidad-Inflamación

Obesidad, en especial el tejido adiposo visceral, se asocia con inflamación crónica de bajo grado, en base al incremento en los niveles de marcadores inflamatorios, CRP e IL-6, en sujetos obesos. Es estado concomitante de inflamación, hipertensión y dislipidemia, incrementa la posibilidad de desarrollar diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular. La razón del incremento en la producción de factores pro-inflamatorios en tejido adiposo no ha sido identificada. El incremento del tejido adiposo visceral, más que el incremento en el índice de masa corporal, es correlacionado con incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes. Existen diferencias metabólicas e inflamatorias entre el TAB visceral y subcutáneo, el posible acceso a la circulación portal por productos del tejido adiposo visceral pero no del subcutáneo podría influir en la diferencia de los efectos metabólicos de ambos. La desnutrición severa ha sido asociada con atrofia tímica, reducción de la función de células T e incremento en la susceptibilidad a infecciones, alteraciones congruentes con disminución de niveles de leptina, observada en grados bajos de IMC. Sin embargo, no se ha encontrado una asociación causal directa entre los niveles bajos de leptina y la reducción de la función de células T, por ejemplo en anorexia nervosa. Han sido observadas en niños con deficiencia de leptina poblaciones con función alteradas de células T, reducción en la producción de citocinas y posiblemente un incremento en la susceptibilidad a infecciones, estas anormalidades son menores que lo observado en casos de malnutrición severa. Parece ser que otros factores como la presencia de condiciones higiénicas pobres, falta de acceso a agua limpia, o enfermedades crónicas concomitantes, que frecuentemente acompañan a malnutrición severa pero no a anorexia nervosa o deficiencia de leptina, pueden jugar un papel importante

Adipocinas y Enfermedades Inflamatorias-Autoinmunes

Diabetes tipo II: TNFa puede reducir la sensibilidad a insulina. Los niveles de leptinas correlacionan con el IMC y en general se encuentran incrementados, mientras que adiponectina se encuentra significativamente disminuida en sujetos diabéticos, y mejora después del tratamiento con agentes sensibilizadores a insulina. La mejoría en la sensibilización a insulina por ejercicio o la reducción de peso no se asocia con incremento de los niveles de adiponectina. Adiponectina es uno de los mejores candidatos para tener una conexión entre el incremento del tejido adiposo y la resistencia a la insulina

Asma: Muchos estudios han reportado la asociación entre asma y obesidad o la severidad de asma, sin embargo no existe una explicación clara de esta asociación. Parece existir una alteración de la respuesta de células T, la producción de IFN-g y el número de células cebadas en la tráquea de ratones obesos sensibilizados a ovoalbúmina. La administración de leptina incrementa la hiperreactividad y la producción de citoquinas TH2 en ratones sensibilizados a ovoalbúmina. Se han observado niveles elevados de leptina en niños asmáticos comparados con un grupo control con IMC similar. La deficiencia de leptina en ratones puede tener un efecto protector en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal. La deficiencia de leptina también parece reducir la inflamación en artritis reumatoide, y tal vez en esclerosis multiple.

Conclusiones

Los recientes avances en el entendimiento de la asociación de TAB e inflamación-inmunidad despiertan mucho interés, sin embargo aún es muy temprano para pensar en implicaciones terapéuticas. Es amplio el horizonte en la generación de información y mejor entendimiento de cómo el tejido adiposo participa en enfermedades metabólicas, así como su rol en funciones inmunitarias e inflamatorias que seguramente ayudarán no solo a entender mejor estas enfermedades sino también, a su posible control.

Comentario

Este es un excelente artículo de revisión sobre las funciones del tejido adiposo y en particular, sobre aquéllas que tienen que ver con su participación en las respuestas inflamatorias e inmunológicas. Los conocimientos aquí revisados contribuyen a modificar el antiguo concepto que se tenía del tejido adiposo de que funciona sólo como un reservorio de energía. La evidencia muestra que desempeña un papel importante en la regulación de diversas funciones metabólicas y endocrinas. El reconocimiento de las funciones pro-inflamatorias y anti-inflamatorias ejercidas por este tejido a través de la secreción de diversas sustancias por parte de los adipocitos (adiposinas), o de los macrófagos titulares presentes en él (diversas citocinas), nos permite entender, al menos en parte, la aparición de diversos estados patológicos que suelen asociarse a la obesidad y esto podría marcar el inicio de la investigación de nuevas estrategias terapéuticas en diversos procesos inflamatorios, incluyendo enfermedades alérgicas.

¡Ánimo Dr. Huerta! Nos vemos en Tabasco

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz

Dr. Alfredo Arias Cruz

Dr. Dagoberto Cid Guerrero

Dra. Alejandra Macías Weinmann