Introducción

La infección por el virus de la hepatitis C (HVC) habitualmente se torna persistente y se asocia con enfermedad hepática crónica. El control de la infección por HVC está fundamentalmente relacionado con la respuesta inmunológica T ya que la resistencia exitosa requiere una fuerte reacción T específica citotóxica. Se considera que la persistencia del HVC es consecuencia de la incapacidad del sistema inmune de montar una respuesta protectora; también obedecería a factores virales que permiten el escape de la respuesta inmunológica. La producción de anticuerpos sin capacidad de neutralización explica la diseminación viral incontrolada y la formación de complejos inmunes dañinos. Más de un tercio de los pacientes infectados por HVC tiene complejos inmunes circulantes con propiedades crioprecipitantes, una característica fundamental del síndrome crioglobulinémico.

La crioglobulinemia, recuerdan los autores, es una vasculitis que afecta esencialmente a arterias y venas pequeñas y con menor frecuencia a las de mediano calibre.

Supuestamente el daño surge por el depósito de complejos inmunes en la pared de los vasos con posterior activación del sistema del complemento.

Al inicio de la década del noventa se comprobó la estrecha relación entre la crioglobulinemia y la infección por HVC, asociación que motivó una revisión de la clasificación clínica de la enfermedad y nuevos abordajes terapéuticos.

Infección por HVC

El HVC es un virus ARN de cadena simple, pequeño, que pertenece a la familia Flaviviridae. Existen 6 genotipos principales (1 a 6). El genoma viral contiene regiones no codificantes, altamente conservadas, que limitan una secuencia que codifica una proteína de unos 3 000 aminoácidos. Dicha proteína es precursora de varias proteínas funcionales. Las proteínas del centro (core), E1, E2 y p7, son proteínas estructurales; el genoma también contiene una serie de genes no estructurales que codifican proteínas con función enzimática.

Crioglobulinas

Son inmunoglobulinas únicas o mixtas que precipitan de manera reversible a bajas temperaturas. Clásicamente se las clasifica según la composición inmunoquímica en crioglobulinas tipo I (sólo inmunoglobulinas monoclonales), mixta tipo II (inmunoglobulinas monoclonales y policlonales) y mixta tipo III (únicamente inmunoglobulinas policlonales).

Los mecanismos que participan en la crioprecipitación in vitro de las proteínas se comprenden poco. La solubilidad de las proteínas depende de varios factores, entre ellos, concentración, temperatura, pH y fuerza iónica de las soluciones. Los cambios en la estructura primaria de las cadenas livianas y pesadas de las crioglobulinas son responsables, al menos en parte, de la diferente solubilidad de las crioglobulinas. El descenso de la temperatura se asocia con modificaciones en la conformación de la molécula y con la exposición de residuos no polares, fenómenos que inducen pérdida de la solubilidad y formación de crioprecipitados. El recalentamiento a 37ºC vuelve a establecer la conformación inicial de la molécula. Además, el pH de la solución puede afectar la estructura secundaria y terciaria de las inmunoglobulinas.

Los cambios conformacionales que dependen de la temperatura y que ocurren luego de que el factor reumatoide IgM se une a las moléculas de IgG parecen esenciales en las propiedades físicas y químicas de las crioglobulinas.

Crioglobulinemia tipo I

Se observa en el 10% al 15% de los casos; habitualmente es de tipo IgM monoclonal. La crioglobulinemia tipo I por lo general se observa en pacientes con trastornos linfoproliferativos; los pacientes son clínicamente indistinguibles de enfermos con macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica, situaciones en las cuales ocasionalmente se detectan crioglobulinas.

Crioglobulinemias mixtas tipo II y tipo III

La crioglobulinemia mixta tipo II ocurre en el 50% al 60% de los casos. La fracción IgG siempre es policlonal; el componente monoclonal IgM casi siempre contiene cadenas kappa. La IgM también posee actividad de factor reumatoide y muy frecuentemente actividad antiidiotípica. La mayoría de la IgM reacciona con IgG intacta y con fragmentos F(ab')2, y también con fragmento Fc de IgG autóloga. Estas interacciones moleculares confieren una gran estabilidad a los complejos inmunes IgG-IgM.

La crioglobulinemia mixta tipo III es responsable del 30% al 40% restante de los casos.

Se observa en algunos enfermos con macroglobulinemia reumatoidea, enfermedades del tejido conectivo y otras patologías autoinmunitarias así como en pacientes con ciertas infecciones bacterianas o virales crónicas.

Antes del descubrimiento del HVC, en los pacientes con crioglobulinemia y sin enfermedad subyacente detectable se establecía el diagnóstico de crioglobulinemia mixta esencial. Sin embargo, en la actualidad se sabe que la mayoría de estos enfermos tiene infección crónica por HVC. La incidencia de la infección viral varía de una región geográfica a otra, pero oscila entre el 40% y el 100%.

Las interacciones entre el HVC y los linfocitos modulan directamente la función de las células B y ocasionan activación policlonal y expansión de la población periférica CD5+.

Se considera que estas células son las principales productoras de factor reumatoide IgM en la crioglobulinemia mixta tipo III.

Fisiopatología de la crioprecipitación

Las crioglobulinas en los pacientes infectados por el HVC surgen a partir de las interacciones entre el huésped y el virus. La producción de factor reumatoide IgM es un punto crucial en el proceso de crioprecipitación. La mayoría de las moléculas presenta idiotipos particulares de cadenas livianas y pesadas, posiblemente como consecuencia de expresión limitada de genes de la línea germinal. La insolubilidad de la proteína del HVC en el frío tiene que ver con la actividad de factor reumatoide de la IgM, que actúa como una crioglobulina incompleta: sólo precipita a bajas temperaturas en presencia de IgG con actividad antiviral específica. Es muy probable que luego de la unión y de la exposición al frío, las moléculas con actividad de factor reumatoide sufran cambios conformacionales y precipiten. Luego del tratamiento antiviral, la concentración de crioglobulinas disminuye, en paralelo con la disminución de los niveles de ARN viral. Sin embargo, la persistencia de crioglobulinas a pesar de la completa desaparición del virus sugiere que la insolubilidad dependiente del frío no está relacionada con el antígeno viral que inició el proceso. Un fenómeno semejante parece ocurrir en pacientes con síndrome de Sjögren o con glomerulonefritis crioglobulinémica.

La unión de complemento a los complejos recién formados se acompaña de reducción del tamaño de éstos y con su mantenimiento en solución. En cambio, C1q y la actividad de unión de C1q están sustancialmente enriquecidos en los crioprecipitados; este fenómeno podría representar un mecanismo patogénico importante en la crioglobulinemia. Más aun, se ha postulado un papel esencial de la proteína del core del HVC en la modulación de la respuesta T a través del dominio globular del receptor de C1q. La amplia expresión del receptor de C1q en la superficie de los glóbulos rojos y de las células endoteliales favorece su unión específica a los complejos inmunes que contienen proteína del core del HVC. En grandes complejos inmunes, la ocupación de la porción Fc de la IgG por las moléculas de IgM probablemente sea un factor importante en sus propiedades funcionales.

Vasculitis crioglobulinémica

A menudo se manifiesta en la piel; sin embargo, cualquier órgano puede estar afectado. La púrpura palpable está presente en más del 90% de los enfermos con crioglobulinemia mixta y habitualmente es el primer signo de la enfermedad. Las úlceras crónicas de las piernas son relativamente frecuentes por encima de los maléolos y siempre se asocian con púrpura; por lo general en ausencia de dermatitis por estasis venosa. Histológicamente se observan infiltrados inflamatorios de pequeños vasos, necrosis fibrinoide y hemorragia. El papel fundamental del HVC en la patogenia de la vasculitis crioglobulinémica está avalado por la presencia de proteínas relacionadas con el virus en los vasos de la piel de los pacientes con crioglobulinemia. Se han detectado proteínas virales en y entre las células endoteliales en ausencia de compromiso perivascular así como en piel aparentemente sana. El papel dañino de las crioproteínas se confirma por la presencia de moléculas de IgG e IgM y complemento en el sitio de la lesión vascular. La magnitud de depósito de crioglobulinas probablemente se asocie con una relación crítica entre la cantidad de antígeno y anticuerpo en los complejos circulantes: los complejos de peso molecular alto son rápidamente eliminados de la circulación mientras que los más livianos con moléculas disociadas de IgG e IgM quedan atrapados en los tejidos. Estos hallazgos sugieren que, en la crioglobulinemia, los complejos se forman in situ mediante la unión del antígeno en la superficie de las células endoteliales y las inmunoglobulinas circulantes.

Nefropatía crioglobulinémica

El compromiso renal es un hallazgo frecuente en la vasculitis sistémica y cada vez se la reconoce más como una entidad clínica y anatomopatológica única. La asociación entre infección por HVC y enfermedad renal está avalada por estudios epidemiológicos; la prevalencia de infección viral en pacientes con nefropatía varía geográficamente, desde el 10% al 20% en los Estados Unidos hasta el 60% en Japón.

La glomerulonefritis crónica se asocia con mayor frecuencia de infección por HVC que cualquier otra patología renal. Se ha observado un elevado nivel de infección viral en pacientes con enfermedad renal terminal sin antecedente de transfusiones. Asimismo se constató una relación directa entre la prevalencia de HVC y la gravead de la disfunción renal.

El papel etiológico del HVC en la nefropatía crioglobulinémica ha sido muy estudiado; la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I es la patología renal que más se asocia con la infección viral. El compromiso renal en sujetos con crioglobulinemia mixta oscila entre 20% y 30%.

Neuropatía crioglobulinémica

Cada vez se reconoce más al HVC como causa de varios trastornos neurológicos.

La incidencia de neuropatía en pacientes con crioglobulinemia mixta relacionada con el HVC puede superar el 60%. La alteración se manifiesta con compromiso motor y sensitivo, especialmente de miembros inferiores, a menudo con parestesias dolorosas y pérdida de la fuerza. Supuestamente el mecanismo involucrado es la vasculitis de los vasa nervorum.

Hallazgos moleculares de la expansión clonal de linfocitos B

La crioglobulinemia mixta relacionada con el HVC básicamente es consecuencia de un trastorno linfoproliferativo benigno cuyos hallazgos moleculares se determinaron primariamente en el hígado. De hecho, los estudios mostraron que las células B intrahepáticas de los pacientes infectados por HVC sufren importante expansión clonal. El hígado es, obviamente, el blanco principal de la infección y el sitio de los eventos inflamatorios, entre ellos del reclutamiento de las células de inflamación. El repertorio de células B en pacientes con crioglobulinemia mixta es bastante limitado; las moléculas de factor reumatoide IgM probablemente son codificadas por unos pocos genes de la línea germinal, posiblemente en respuesta a estímulos antigénicos muy parecidos. El papel normal de las moléculas de factor reumatoide incluye la captura, procesamiento y presentación de antígenos atrapados en los complejos inmunes a las células T. Estas macromoléculas alcanzan los ganglios linfáticos a través de vasos linfáticos aferentes y se distribuyen en regiones ricas en células productoras de factor reumatoide.

Se ha propuesto un mecanismo patogénico por el cual la respuesta inicial anti HVC se asocia con la producción de IgM sin actividad de factor reumatoide. Posteriormente, dicha actividad se adquiere mediante mutaciones somáticas que acompañan a la activación celular que persiste por la estimulación antigénica. La demostración de una elevada cantidad de partículas de HVC en los infiltrados inflamatorios intrahepáticos y en las células circulantes avala la teoría de que el virus está directamente relacionado con la aparición y mantenimiento de la expansión de las células B. La expansión clonal B influye profundamente en la expresión clínica de la infección ya que se asocia invariablemente con manifestaciones extrahepáticas, entre ellas actividad de factor reumatoide policlonal; crioglobulinas; gammapatía monoclonal de significado incierto y linfoma de células B no Hodgkin.

A pesar de la capacidad potencial del HVC de afectar los mecanismos regulatorios inmunológicos, su participación en la progresión a linfoma maligno es incierta. No hay duda de que la prevalencia de infección por HVC es mucho mayor que la incidencia de linfoma asociado con la infección. La presencia de HVC y la expresión de proteínas relacionadas no parecen factores suficientes para la aparición de linfoproliferación maligna.

Tratamiento

El descubrimiento de la elevada prevalencia de infección por HVC en pacientes con vasculitis crioglobulinémica modificó sustancialmente el tratamiento de la patología, originariamente basado en esteroides y ciclofosfamida. Al igual que en infección crónica por HVC, los niveles virales bajos predicen una buena respuesta. La eficacia del interferón alfa es comparable a la que se observa en enfermedad hepática activa crónica sin crioglobulinemia. Sin embargo, la mejoría que se logra con la medicación suele ser de corta duración ya que alrededor del 80% de los pacientes con buena respuesta inicial recae en el transcurso de los 6 meses que siguen a la interrupción del tratamiento. La combinación de interferón alfa más ribavirina aumenta y mejora la respuesta. Aún no se conoce con exactitud cómo responden al tratamiento los enfermos con formas particulares de la patología; de hecho existen indicios de que el interferón puede agravar o precipitar la neuropatía y la insuficiencia renal y retrasar la cicatrización de las úlceras cutáneas.

Los esteroides en combinación con agentes citotóxicos se utilizan en enfermos con vasculitis crioglobulinémica rápidamente progresiva. Por su parte, el rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20, modifica la dinámica de las células B al originar depleción de clones expandidos.

Conclusiones

Se han producido notables avances en la comprensión de los eventos fisiopatológicos que ocurren en las enfermedades hepáticas y extrahepáticas en sujetos infectados por el HVC. Además, se comprendió el papel esencial del virus en la producción de crioglobulinas y de daño vascular asociado con ellas. Sin embargo, aún existen varios interrogantes. Por ejemplo, ¿por qué sólo una minoría de pacientes infectados por HVC genera crioglobulinas? Asimismo, la naturaleza del proceso durante el cual las células B se expanden, con compromiso preferencial de células productoras de factor reumatoide aún no se ha definido con precisión. Por su parte, la expansión clonal ocurre en un ambiente que favorece la inmortalización de un clon específico, fenómeno que podría ser un factor predisponente a eventos de transformación maligna.

Actualmente se acepta el papel de los complejos inmunes en la producción de daño endotelial, pero deben establecerse los mecanismos intrínsecos de la lesión ya que no es infrecuente que la vasculitis mejore a pesar de que la replicación del virus persista.

Por último, añaden los expertos, la vasculitis se asocia con numerosos desafíos terapéuticos y diagnósticos. Los pacientes infectados por HVC y vasculitis crioglobulinémica a menudo tienen daño hepático mínimo y elevación leve (o ausencia de aumento) de las aminotransferasas. Las pruebas serológicas virales falsas negativas pueden ser consecuencia del atrapamiento del virus y de los anticuerpos específicos en los complejos de crioglobulinas, fenómeno que obliga a considerar pruebas diagnósticas especiales, concluyen los autores.

Sansonno D y Dammacco F

Lancet Infectious Diseases 5(4):227-236 Abr 2005